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發(fā)布時(shí)間： 2012-09-10 點(diǎn)擊次數(shù)： 2229次行為就像貪食的怪物，腫瘤需要供給充足的細(xì)胞構(gòu)件例如氨基酸和核苷酸來(lái)確保在惡劣的生存環(huán)境下保持快速地生長(zhǎng)。然而科學(xué)家們對(duì)于腫瘤如何滿足這些迅速生長(zhǎng)的要求還沒(méi)獲得充分地理解。現(xiàn)在來(lái)自加州理工學(xué)院（Caltech）的化學(xué)家們證實(shí)一種稱作GlcNAc （"glick-nack"）的特殊糖類，在維持癌性怪物的“喂養(yǎng)”中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。這一研究發(fā)現(xiàn)為癌癥的治療干預(yù)提供了新的潛在靶點(diǎn)。新的研究結(jié)果發(fā)表在本周出版的《科學(xué)》（Science）雜志上。
在加州理工大學(xué)化學(xué)教授Linda Hsieh-Wilson的領(lǐng)導(dǎo)下，研究小組發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變糖基化，添加碳水化合物（在這種情況下是GlcNAc）到蛋白質(zhì)上，來(lái)對(duì)它們的環(huán)境做出反應(yīng)。這zui終將幫助癌細(xì)胞生存。當(dāng)科學(xué)家們?cè)谛∈笾凶钄郍lcNAc添加到一種特殊蛋白質(zhì)上時(shí)，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到了損害。
研究人員利用實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的化學(xué)工具和分子建模技術(shù)確定GlcNAc抑制了糖酵解（一個(gè)涉及10個(gè)酶驅(qū)動(dòng)步驟的代謝信號(hào)通路）的一個(gè)步驟。在正常細(xì)胞中，糖酵解是生成細(xì)胞功能所需高能量化合物的一個(gè)中心過(guò)程。然而Hsieh-Wilson的研究小組發(fā)現(xiàn)當(dāng)GlcNAc附著到磷酸果糖激酶1（phosphofructokinase l,PFK1）上時(shí)，它在早期階段抑制了糖酵解，將前面步驟的產(chǎn)物改變路線到一條不同的信號(hào)通路上，生成了腫瘤生長(zhǎng)需要的核苷酸，以及保護(hù)腫瘤細(xì)胞的分子。因此GlcNAc使得腫瘤細(xì)胞做成了一筆交易，它們以生成較少的高能化合物來(lái)?yè)Q取生長(zhǎng)和生存所需的產(chǎn)物。
“我們發(fā)現(xiàn)了一條新分子機(jī)制，癌細(xì)胞采用它來(lái)生成可讓它們更快速生長(zhǎng)，并幫助它們對(duì)抗氧化應(yīng)激的中間體，”Hsieh-Wilson說(shuō)。
這并非科學(xué)家們確定腫瘤細(xì)胞利用了一種機(jī)制可能生成了它們生存所需的中間體。但大多數(shù)其他機(jī)制均涉及遺傳改變或突變——例如*的改變導(dǎo)致了少活性形式的酶。“這里的*之處在于GlcNAc的添加是動(dòng)態(tài)的和可逆的，這使得癌細(xì)胞能夠隨它所遭遇的環(huán)境而更迅速地改變它的代謝。”
當(dāng)研究人員分析人類乳腺癌和肺腫瘤組織時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)大部分來(lái)自同一患者的腫瘤相比正常組織GlcNAc相關(guān)的糖基化增高了2-4倍。隨后，利用注入人類肺癌細(xì)胞的小鼠，研究人員用正常的PFK1酶或不能被糖基化的突變形式替換了現(xiàn)有的PFK1酶。具有突變形式PFK1的小鼠顯示腫瘤生長(zhǎng)減少，表明阻斷糖基化損害了癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
該研究表明未來(lái)的抗癌研究至少有兩條可能的途徑。一條是與當(dāng)前研究中突變PFK1酶相似的，開(kāi)發(fā)出阻止PFK1糖基化的化合物。另一條就是激活PFK1酶以使糖酵解正常運(yùn)行，幫助防止癌細(xì)胞改變細(xì)胞代謝支持癌性生長(zhǎng)。
Hsieh-Wilson研究小組過(guò)去在腦中研究GlcNAc相關(guān)的糖基化。例如他們?cè)C實(shí)將GlcNAc添加到稱作CREB的蛋白上可抑制該蛋白開(kāi)啟長(zhǎng)期記憶儲(chǔ)存所需基因的能力。另一方面，他們還證實(shí)在前腦中顯著低水平的GlcNAc導(dǎo)致了神經(jīng)退行性變。“目前的想法是在太少和太多糖基化之間取得一個(gè)平衡。處于任何一個(gè)都會(huì)讓事情出差錯(cuò)，不論是在腦中還是在癌細(xì)胞中，”Hsieh-Wilson說(shuō)。
在他們的研究中，Hsieh-Wilson研究小組發(fā)現(xiàn)這種將GlcNAc添加到PFK1的糖基化在與腫瘤相關(guān)的條件下，例如低氧水平時(shí)增強(qiáng)。他們還發(fā)現(xiàn)PFK1的糖基化對(duì)于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的獲得敏感。如果缺乏某些營(yíng)養(yǎng)物，糖基化就會(huì)增高，腫瘤通過(guò)改變細(xì)胞的代謝能夠補(bǔ)償營(yíng)養(yǎng)物的缺乏。